Genetiske faktorer som øker risikoen for bivirkninger av legemidler

Har du noen gang fått en bivirkning av et legemiddel som ingen andre har fått? Du tar samme dose som vennen din, men mens hun sover som en baby, får du svimmelhet, kvalme eller et alvorlig hudutslag? Det er kanskje ikke fordi du er «følsom» - det kan være fordi du har en annen genetisk oppbygning.

Hvorfor reagerer vi så ulikt på legemidler?

Alle mennesker er unike - ikke bare i utseende eller personlighet, men også i hvordan kroppen vår håndterer legemidler. Noen bryter ned legemidler raskt, andre sakte. Noen har målproteiner som legemidlet binder til, som er litt annerledes enn hos andre. Disse forskjellene kommer fra våre gener. Det er ikke bare om du har «godt» eller «dårlig» lever - det er om du har en variant av en gen som gjør at enzymet ditt er 10 ganger mer aktivt, eller nesten helt inaktivt.

Denne feltet kalles farmakogenomikk, og det handler om hvordan våre gener påvirker hvordan vi reagerer på medisiner. En studie fra 2024 viste at bivirkninger er to ganger mer sannsynlige når de ligner på egenskaper som allerede er knyttet til genet som legemidlet virker på. For eksempel: hvis et legemiddel påvirker hjertet, og du har en genetisk predisposisjon for hjerte-rhythmeforstyrrelser, så er risikoen for alvorlige hjertebivirkninger mye høyere.

De viktigste genene som påvirker bivirkninger

Det finnes mange gener som kan påvirke legemiddelrespons, men noen stikker ut som særlig viktige. Her er tre av de mest klinisk relevante:

• CYP2D6: Dette enzymet bryter ned over 25 % av alle legemidler, inkludert kodein, tamoksifen og mange antidepressiva. Noen har en variant som gjør dem til «ultrarapid metabolizers» - de konverterer kodein til morfin med opp til 50 ganger høyere hastighet. Det kan føre til dødelig respiratorisk depresjon, spesielt hos spedbarn hvis moren tar kodein og ammer. Andre har en variant som gjør dem til «poor metabolizers» - de får ingen effekt av tamoksifen, og dermed øker risikoen for tilbakefall ved brystkreft.
• HLA-B*15:02: Denne genvarianten finnes mest hos folk med asiatiske røtter. Hvis du har den og tar carbamazepin eller phenytoin (medisiner mot epilepsi), så øker risikoen for Stevens-Johnson-syndrom (SJS) eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN) med 100-150 ganger. Disse er livstruende hudsykdommer som kan føre til store hudavskjæringer og organfeilfunksjon. Derfor krever FDA at legemidler med denne risikoen har en svart boks-advarsel, og at pasienter testes før behandling.
• VKORC1 og CYP2C9: Disse genene bestemmer hvor mye warfarin (en blodfortynner) du trenger. VKORC1-varianten forklarer 25-30 % av variasjonen i dosering, mens CYP2C9 forklarer 10-15 %. En pasient med to variant-allel kan trenge halvparten av den vanlige dosen - og hvis man ikke vet det, kan man få blødninger.

Det er ikke bare disse. ANK2, KCNQ1, KCNH2 og andre gener kan forårsake alvorlige hjerte-rhythmeforstyrrelser som torsades de pointes hos folk som tar vanlige legemidler som antipsykotika eller antibiotika. Cirka 5 % av pasientene med denne bivirkningen har en skjult arvelig hjertesykdom som ikke var oppdaget før de tok legemidlet.

Hvor nøyaktig er genetisk testing?

Det er en stor forskjell mellom å kunne identifisere en risiko og å vite at den faktisk vil føre til en bivirkning. For eksempel: Hvis du har HLA-B*57:01, så er risikoen for alvorlig hypersensitivitet mot abacavir (et HIV-legemiddel) veldig høy - men bare 5-10 % av de som har genet, får faktisk reaksjonen. Likevel er negative testresultater nesten 100 % pålitelige: hvis du ikke har genet, så er det nesten umulig at du får reaksjonen. Det betyr at testing kan unngå alvorlige bivirkninger, selv om den ikke alltid kan forutsi dem.

For hjertebivirkninger er prediksjonskraften høyere. En 2024-studie viste at genetisk prediksjon av hjertebivirkninger hadde en positiv prediktiv verdi på nesten 30 % - det er høyere enn for de fleste andre bivirkninger. Gastrointestinale bivirkninger som kvalme og diaré har derimot en prediktiv verdi under 10 %. Det betyr at genetisk testing er mest nyttig for alvorlige, men sjeldne bivirkninger - ikke for vanlige ubehag.

Hvordan brukes dette i praksis?

Den amerikanske FDA har en liste med 128 gen-legemiddel-kombinasjoner som har kliniske anbefalinger. Det betyr at legemidler som codein, tamoksifen, warfarin, carbamazepin og flere nå må ha informasjon om genetisk testing i merknadene. I USA har over 65 % av legene ved Vanderbilt University Medical Center endret oppskrifter basert på genetiske testresultater - ofte ved å redusere dose eller velge et annet legemiddel.

Men det er ikke så enkelt. Bare 22 % av legene i USA bruker genetisk testing jevnlig. En undersøkelse fra 2023 viste at 68 % av legene føler de ikke er godt nok opplært til å tolke testene. Det er mange grunner: testene kan være vanskelige å forstå, resultater kan være usikre, og mange sykehus har ikke integrert testresultatene i elektroniske journaler. Det kan ta 6-18 måneder og over en million dollar for et sykehus å sette opp systemet.

Det finnes også ulikheter. Bare 5 % av alle farmakogenomiske studier inkluderer tilstrekkelig antall mennesker med afrikansk opprinnelse - selv om de har høyere genetisk variasjon. Det betyr at testene kan være mindre nøyaktige for dem. Og selv om testing koster mellom 250 og 500 dollar, dekker bare 28 % av Medicare Advantage-planene det - og det er bare i USA.

Hva skjer nå - og hva kommer?

Det skjer mye. All of Us-programmet fra NIH har allerede returnert farmakogenomiske resultater til over 215 000 deltagere. 42 % av dem har minst én genvariant som påvirker legemiddelrespons. FDA jobber med nye retningslinjer som kan kreve genetisk testing for 35+ legemidler innen 2027. I Europa og Japan er det allerede mye strengere regler.

En ny generasjon av tester - polygene risikoscore - ser lovende ut. I stedet for å se på ett gen, ser de på 15-20 gener samtidig. En studie fra 2024 viste at en slik score kunne forutsi muskelbivirkninger av statiner med 82 % nøyaktighet - mye bedre enn å bare se på SLCO1B1-genet alene.

Det er også en endring i hvordan vi tenker. I stedet for å teste bare når et legemiddel er foreskrevet, tenker man nå på preemptiv testing: å teste pasienter for flere genetiske risikoer i forkant - for eksempel ved første besøk hos lege. Mayo Clinic har vist at dette reduserer sykehusinnleggelser på grunn av bivirkninger med 23 %. Men det krever ressurser: en farmakogenomisk farmasøyt for hver 50 000 pasienter, og integrerte systemer.

Hva betyr det for deg?

Om du har hatt alvorlige bivirkninger av legemidler før - eller om du har familie som har - så er det en god idé å snakke med legen din om farmakogenomisk testing. Det er ikke nødvendigvis for alle, men det kan være livsreddende hvis du skal ta et legemiddel med høy risiko, som carbamazepin, warfarin eller tamoksifen.

Om du tar tamoksifen og får heftige hetetilfeller, kan det være fordi du er en poor metabolizer av CYP2D6. Testing kan vise at du trenger en annen type behandling - og du slipper å leve med ubehag i måneder.

Men husk: testing er ikke en kulekugle. Det er et verktøy. Det sier ikke at du vil få en bivirkning - det sier at du har en økt risiko. Det betyr at legen din kan velge et annet legemiddel, justere dosen, eller overvåke deg nøye.

Det er ikke bare om du har «godt» eller «dårlig» genet. Det er om du har informasjon - og om din lege vet hvordan å bruke den.

Er genetisk testing for deg?

Det er ikke nødvendig for alle. Men det kan være verdt å tenke på hvis du:

• Har hatt alvorlige bivirkninger av et legemiddel før
• Har en familiehistorie med uventede reaksjoner på medisiner
• Skal ta et legemiddel med kjent genetisk risiko (som warfarin, carbamazepin, tamoksifen, codein)
• Har en arvelig sykdom som påvirker hjerte, lever eller immunsystem

Det er også viktig å vite at du ikke trenger å teste deg selv med direkte-til-konsument-tester fra 23andMe eller Color - disse er ofte ikke tilstrekkelig nøyaktige for klinisk bruk. De beste resultatene kommer fra testing gjennom sykehus eller spesialister som kan tolke resultatene i sammenheng med din helse.